Fille d'une psychomotricienne et d'un psychanalyste, Judith Godrèche a très tôt le goût du spectacle. A 8 ans, elle joue Emilie jolie devant ses camarades d'école et, à 10 ans, fait ses premiers pas devant une caméra, celle de Nadine Trintignant (L'Eté prochain). Alors qu'elle n'a que 14 ans, elle rencontre Benoît Jacquot - qui en a alors 39 -, qui la révèle dans son film Les Mendiants (1987) et avec lequel elle va vivre pendant six ans. Elle inspire un autre cinéaste, Jacques Doillon, qui lui offre le rôle principal de La Fille de quinze ans en 1989.

Devenue une enfant-muse du cinéma d'auteur, elle décroche une nomination au César du Meilleur espoir féminin pour son incarnation d'une jeune fille éprise de liberté dans La Désenchantée. Une certaine gravité se dégage de la comédienne, à qui Olivier Assayas confie de nouveaux rôles de fille tourmentée (Paris s'éveille, 1991 ; Une nouvelle vie).

Tout en continuant à tourner avec de jeunes auteurs (Grande petite), Judith Godrèche prend part à des oeuvres plus populaires comme Ridicule et Beaumarchais, l'insolent, deux films d'époque sortis en 1996. Tentant sa chance à Hollywood, elle donne la réplique à DiCaprio dans L'Homme au masque de fer (1998). Lorsque la star Sophie Marceau passe derrière la caméra (Parlez-moi d'amour, récit d'une rupture en 2002), elle la choisit pour incarner son alter ego.

Mais celle qu'on a longtemps qualifiée d'égérie d'un cinéma intellectuel s'oriente désormais vers la comédie grand public : elle crée la surprise en épouse coincée dans L'Auberge espagnole de Klapisch (2002), puis en bimbo blonde platine dans France boutique - compositions qui lui valent des nominations au César du Meilleur second rôle. Dans ce même registre, Godrèche est en 2005 l'héroïne de Tu vas rire mais je te quitte, dans lequel elle campe une célibataire un peu gourde mais non dénuée d'autodérision.

Médecin dans J'veux pas que tu t'en ailles, elle est l'épouse d'un psy dans Tout pour plaire, deux films légers sur les aléas de la vie conjugale. En 2009, elle fait une brève apparition dans La Panthère Rose 2 avant de briller dans Fais-moi plaisir !, une comédie d'Emmanuel Mouret qui lorgne justement du côté de Blake Edwards.

La même année, Judith fait ses débuts derrière la caméra avec un film très personnel : Toutes les filles pleurent. Puis, elle se fait plus rare sur les écrans dès les années 2010, et ce même si elle connaît un début de décennie assez actif avec des prestations dans Potiche de François Ozon, Holiday de Guillaume Nicloux, Low Cost de Maurice Barthélemy et L'Art d'aimer d'Emmanuel Mouret.

Elle décide ensuite de faire carrière aux Etats-Unis, apparaissant furtivement dans le thriller Stoker (2013), première expérience hollywoodienne de Park Chan-Wook. On la voit aussi dans des comédies indés comme The Overnight (2015), Under The Eiffel Tower (2018) et The Climb (2019). Elle vend un scénario de série à HBO, mais qui ne se concrétise pas.

En 2017, la native de Paris déclare avoir été agressée sexuellement par Harvey Weinstein lors du Festival de Cannes en 1996, où était projeté Ridicule en ouverture (dans lequel elle jouait Mathilde). Elle devient ainsi l'une des figures du mouvement #MeToo, aux côtés de nombreuses autres actrices ayant elles aussi été victimes du producteur américain.

En 2023, elle sort à nouveau du silence, à l'occasion d'un entretien accordé à Elle, en revenant sur sa relation avec Benoît Jacquot. À la manière de Vanessa Springora avec Gabriel Matzneff, Judith raconte un rapport toxique, le metteur en scène ayant utilisé son statut pour placer l'adolescente sous son emprise.  Cette même année, Judith Godrèche est de retour devant et derrière la caméra via la mini-série Icon of French Cinema diffusée sur Arte, où elle met en scène avec humour son double de fiction, tout en dépeignant les sombres réalités du milieu du cinéma. 

Le 6 février 2024, l'actrice porte plainte contre Benoît Jacquot pour « viols avec violences sur mineur de moins de 15 ans » commis par personne ayant autorité. Sa plainte porte également contre le réalisateur Jacques Doillon, pour des faits qui se seraient déroulés lors des essais de La Fille de quinze ans.