Fils et petit-fils d'agents SNCF, François Morel est très tôt attiré par le monde du spectacle. Après les premières pièces au lycée, il prend des cours de comédie à Caen (où il suit aussi des études de lettres modernes) puis à la Rue Blanche. Il commence à apparaître à la télévision en 1988 dans la série comique Palace de Jean-Michel Ribes où il interprète un groom.

Enthousiasmé par une création de Jerome Deschamps, il écrit une lettre au metteur en scène, qui l'engage bientôt dans sa troupe. C'est ainsi qu'on le retrouve sur scène (Lapin chasseur), mais aussi à la télévision, dans des sketchs qui font un tabac sur Canal + de 1993 à 1996 : "Les Deschiens". Son personnage de fromager, entre bon sens et mesquinerie, qui vante les bienfaits du "Gibolin" et invite à composer le "3615kinenveu", lui permet d'accéder à la notoriété.

Dès Une journée chez ma mère en 1992, François Morel multiplie les apparitions dans des comédies, souvent dans des rôles de bon gars un rien naïf (Fallait pas !... de Jugnot). Retrouvant l'univers rural des Deschiens dans Le Bonheur est dans le pré (1995) de Chatiliez, il campe un célibataire parisien dans Alliance cherche doigt de Mocky. Une bonne partie de la troupe de Deschamps est réunie dans Le Voyage a Paris de Marc-Henri Dufresne, cinéaste avec qui Morel réalise deux courts, (Les Pieds sous la table en 1994, Plaisir d'offrir en 2000).

Acteur, metteur en scène, chanteur, chroniqueur radio, homme de théâtre, François Morel trouve un de ses rôles les plus marquants, celui du mari hypocondriaque d'Ornella Muti, dans Un couple épatant, premier volet de la trilogie de Lucas Belvaux (2003). Cet admirateur de Fernand Raynaud et Bourvil incarne volontiers les sans-grade (Ah ! si j'étais riche, 2002) et les casse-pieds (Au sud des nuages, id.), mais son flegme et sa bonhomie en font aussi un parfait commissaire "agathachristien" (L'Heure zéro de Pascal Thomas, 2007).

Après un passage dans le vieux Paris recréé par Christophe Barratier (Faubourg 36 en 2008), Morel revient à la comédie pure et dure dans Musée haut, musée bas. En 2010, il incarne un petit rôle dans Gainsbourg (Vie héroïque) de Joann Sfar qu'il retrouve pour le film d'animation Le Chat du Rabbin, où il prête sa voix au félin. L'acteur revient en chair et en os dans La Nouvelle guerre des boutons (2011) ainsi que dans Mais qui a re-tué Pamela Rose ? (2012), nouvelle comédie de Kad et Olivier. Dans Le Grand Retournement (2013), l'acteur nous fait rire dans une tragi-comédie sur fond de crise économique.