Passionné de glisse, Bruce Greenwood se destine à une carrière de skieur avant qu'un accident au genou ne le force à raccrocher. Étudiant à l'University of British Columbia, il y découvre la comédie et décide d'en faire son métier. Après une apparition aux côtés de Donald Sutherland dans le thriller Le Secret de la banquise en 1979 et une autre, coupée au montage, dans Rambo (1982), l'acteur s'oriente vers une carrière télévisuelle (St Elsewhere).

Retour au cinéma en 1990 avec L'Orchidée sauvage puis pour un second rôle dans Passager 57 deux ans plus tard. Atom Egoyan le dirige à deux reprises dans les drames Exotica (1994) et De beaux lendemains (1997). Bruce Greenwood se fait ensuite une place à Hollywood en apparaissant dans les thrillers Comportements troublants (1998), Double jeu (1999), où il incarne l'infâme mari d'Ashley Judd, et dans le film de procès controversé de William Friedkin, L'Enfer du devoir (2000).

Dans les années 2000, ses rôles prennent de l'importance comme en témoignent ses prestations de John F. Kennedy dans Treize jours (2001), de sous-marinier dans Below (2002), de richissime époux de Madonna dans A la dérive (id.) et de pilote sauveur du monde dans Fusion - The Core (2003).

Après une troisième collaboration avec Atom Egoyan sur Ararat (2002), Bruce Greenwood retrouve le chemin des grands studios américains en donnant la réplique à Will Smith dans le futuriste I, robot (2004), adapté de l'oeuvre d'Isaac Asimov, à Philip Seymour Hoffman dans le très remarqué Truman Capote (2006) et à Denzel Washington dans le thriller d'anticipation Déjà Vu (id.).

L'acteur est également au générique d'importants blockbusters tels que Benjamin Gates et le Livre des Secrets, dans lequel il interprète le Président des Etats-Unis en personne, et Star Trek (ainsi que sa suite quatre ans plus tard Star Trek Into Darkness), où il joue le capitaine de l'USS Enterprise. En 2011, il est à l'affiche d'un western intitulé La Dernière Piste ainsi que de Super 8 de J.J. Abrams. 

Enchaînant les seconds rôles au cinéma dans un registre plutôt dramatique comme en témoignent ses prestations dans Flight (2013), Les 3 crimes de West Memphis (2014), Captives (2015) ou Good Kill (id.), Bruce Greenwood campe en 2014 l'un des deux personnages principaux du thriller La Chanson de l'éléphant. Le personnage en question est un psychiatre cherchant à élucider une mystérieuse disparition en interrogeant un patient difficile (Xavier Dolan). Le film sort en 2016 en France.

Parallèlement, on peut voir Bruce Greenwood dans les séries The River, Young Justice, Mad Men ou encore American Crime Story.