Originaire du Plateau de la Croix-Rousse, quartier populaire de Lyon, la jeune Dominique Blanc rêve de théâtre. Refusée par le Conservatoire et la Rue Blanche, elle s'inscrit au cours Florent, où elle a pour professeurs Francis Huster et Pierre Romans. Venu assister à un spectacle d'élèves autour de Tchekhov, Patrice Chéreau remarque la comédienne et l'engage dans Peer Gynt d'Ibsen, spectacle qui connaît un grand retentissement en 1981. Gardant un mauvais souvenir de sa première expérience de tournage -Passion de Godard en 1982-, elle entend se consacrer uniquement au théâtre.

En 1986, Régis Wargnier convainc Dominique Blanc de tourner dans son premier opus, La Femme de ma vie : elle sera nommée au César du Meilleur espoir pour sa composition d'alcoolique. Discrète et sensible, elle s'impose rapidement comme un des seconds rôles les plus précieux du cinéma français, grâce à ses prestations chez Sautet, Chabrol et Louis Malle -elle décroche un César en 1991 pour son rôle de lesbienne dans Milou en mai. Parallèlement, elle reste fidèle à Wargnier (Indochine lui vaut une deuxième statuette en 1993) et Chéreau : La Reine Margot et, plus tard, Ceux qui m'aiment prendront le train avec à la clé une troisième distinction.

Dominique Blanc tourne volontiers dans des premières et deuxièmes oeuvres : la chronique en milieu ouvrier Faut-il aimer Mathilde ? (1993), le film albanais Loin des barbares ou encore le poétique Alors voila, réalisé par son vieux complice Michel Piccoli en 1997. La comédienne voit son audace récompensée, puisqu'en 2001 elle reçoit le César de la Meilleure actrice pour Stand-by de Roch Stephanik, film passé inaperçu lors de sa sortie, qui conte la dérive d'une femme esseulée dans un aéroport. Tout aussi bouleversante en junkie dans la trilogie de Lucas Belvaux en 2003, elle est fidèle au cinéma d'auteur le plus exigeant (celui de Gitaï ou Philippe Ramos), ce qui n'exclut nullement la fantaisie (C'est le bouquet ! de Jeanne Labrune). Elle explore un nouvel état-limite en incarnant une femme maladivement jalouse dans L'Autre, prestation saluée par un Prix d'interprétation à Venise en 2008.