Karim Leklou débute au cinéma à la fin des années 2000 en campant un petit rôle dans le film carcéral de Jacques Audiard, Un Prophète. Dans ce dernier, il incarne un détenu aux côtés de la révélation Tahar Rahim. En 2010, l'acteur est à l'affiche de la comédie Sans queue ni tête où il donne la réplique à Isabelle Huppert. En 2011, il connaît une exposition certaine puisqu'il figure parmi la liste des Talents Cannes Adami au Festival de Cannes où il vient présenter deux films : le mélodrame La Source des femmes aux côtés de Leila Bekhti et Hafsia Herzi ainsi que Les Géants du Belge Bouli Lanners.

En parallèle, l'acteur s'illustre aussi dans plusieurs téléfilms tels que L'Affaire Gordji, histoire d'une cohabitation de Guillaume Nicloux. Karim interprète en 2013 le rôle principal du moyen métrage Marseille la nuit pour lequel il reçoit des Prix d'interprétation dans les Festivals Premiers Plans d'Angers et Côté Court de Pantin. Cette même année, il est à l'affiche de 11.6, sur l'affaire Toni Musulin avec François Cluzet, Grand Central de Rebecca Zlotowski marquant un nouveau rôle aux côtés de Tahar Rahim et le drame Suzanne de Katell Quillévéré où il retrouve Sara Forestier.

Affichant une certaine prédisposition pour le cinéma d'auteur et les films de genre, on le croise en 2015 dans Sous X de et avec l'imposant Jean-Michel Correia (2ème assistant réalisateur sur Un Prophète) ainsi que dans Bébé Tigre où il campe un éducateur pour mineurs isolés. Cette même année, sa carrière connaît un tournant non négligeable puisqu'il est choisi pour camper le personnage principal du nouveau film de Raphaël Jacoulot, Coup de chaud. Dans ce drame sec et réaliste, Karim interprète un fils de ferrailleurs désigné par des villageois comme étant la source principale de tous leurs maux.

2015 est une année très faste pour le comédien puisqu'il est également à l'affiche du dernier film d'Elie Wajeman, Les Anarchistes aux côtés de Tahar Rahim et Adèle Exarchopoulos, dans lequel il interprète un anarchiste parisien à la fin du XIXème siècle.

Militaire dans Voir du Pays et petit dealer dans Toril, Karim Leklou est également au casting de l'émouvant Réparer les vivants et campe une petite frappe plutôt menaçante dans Si tu voyais son cœur aux côtés de Gael García Bernal. En 2018, le comédien retrouve Tahar Rahim pour Joueurs, centré sur le Paris cosmopolite et souterrain des cercles de jeux, puis incarne le personnage principal du Monde est à toi, un film de gangsters atypique réalisé par Romain Gavras. La profession salue son interprétation par une nomination au César du meilleur espoir masculin.

Non content de faire sa place au cinéma, il s'illustre à la télévision dans la série médicale saluée par la critique, une création originale de Canal+, Hippocrate. Il y campe un médecin légiste chevronné. Tournant beaucoup, Karim incarne un policier dans BAC Nord, un militaire dans La Troisième Guerre, le frère du héros défunt dans Pour la France et un charlatan dans Goutte d'or. Dans le thriller Vincent doit mourir, le comédien cherche à échapper à une multitude de personnes qui, sans raison, cherchent à l'assassiner. Dans la comédie dramatique Le Roman de Jim, il goûte aux joies de la paternité aux côtés de Laetitia Dosch, et obtient le César du meilleur acteur.