Après des études d'art dramatique, Frank Langella devient une valeur sûre de la scène, s'illustrant notamment dans les pièces The Old Glory (1965) et Seascape (1975). C'est en 1970 qu'il débute sur grand écran, dans la comédie Le Mystère des douze chaises de Mel Brooks. Ses apparitions sont rares mais l'Américain y joue souvent les premiers rôles, notamment devant les caméras de René Clément (La Maison sous les arbres, 1971), Franklin J. Schaffner (Le Sphinx, 1981) et surtout John Badham, qui le fait incarner Dracula en 1979, lui apportant ainsi la reconnaissance publique.

Privilégiant la télévision et surtout le théâtre, son premier amour, Frank Langella continue toutefois de faire des apparitions remarquées -et parfois surprenantes- sur grand écran. En 1987, il incarne ainsi Skeletor dans Les Maitres de l'Univers, puis se glisse sous les traits de Santangel dans le 1492 : Christophe Colomb de Ridley Scott, en 1992. Particulièrement éclectique, l'acteur donne la réplique à Arnold Schwarzenegger dans Junior (1994), se retrouve sur L'Ile aux pirates (1995) ou incarne un personnage malsain dans Lolita (1997).

Après s'être illustré en 1999 dans La Neuvième Porte de Roman Polanski, Frank Langella fait partie, en 2005, de la distribution de Good night, and good luck., seconde réalisation de George Clooney. L'année suivante, il incarne le rédacteur en chef du Daily Planet dans le Superman returns de Bryan Singer. Et en 2009, il démontre qu'il est définitivement capable de jouer sur tous les registres en incarnant le Président des Etats-Unis Richard Nixon dans le drame historique Frost / Nixon, l'heure de vérité de Ron Howard. Un rôle qui apporte (enfin) à ce grand comédien, à plus de 70 ans, la reconnaissance des professionnels du cinéma, puisqu'il est nommé à l'Oscar du Meilleur acteur.

La même année, il rejoint Cameron Diaz et James Marsden à l'affiche du film fantastique The Box de Richard Kelly avant de jouer le premier mentor de Shia LaBeouf dans le second volet de la saga Wall Street d'Oliver Stone.