Septième d'une famille de onze enfants, Sandrine Bonnaire débute en 1982 comme figurante dans La Boum et Les Sous-doués en vacances. Alors qu'elle accompagne sa soeur à un casting, elle est choisie par Maurice Pialat pour un projet qui n'aboutira pas, Les Meurtrières. Mais le cinéaste en fait l'héroïne du film auquel il songe depuis dix ans, A nos amours, portrait d'une ado éprise de liberté. Par l'intensité qui se dégage de son jeu spontané, Sandrine Bonnaire fait, à 16 ans, une irruption spectaculaire dans le cinéma français, saluée par un César du Meilleur jeune espoir en 1984.

La comédienne entretiendra avec Pialat des rapports passionnels, refusant le rôle principal de Police, dans lequel elle apparaît néanmoins, puis incarnant en 1987 Mouchette dans Sous le soleil de Satan, le film dont elle se dit le plus fière. La jeune actrice trouve d'autres rôles très forts auprès de cinéastes exigeants : clocharde dans Sans toit ni loi de Varda -composition qui lui vaut un César de la Meilleure actrice en 1986-, Captive du desert en 1989 pour Depardon, Jeanne d'Arc en 1992 chez Rivette (qu'elle retrouvera plus tard dans Secret défense), elle tourne également avec Sautet (Quelques jours avec moi), Doillon, Techiné et Leconte.

Le Prix d'interprétation qu'elle reçoit à Venise en 1995 pour sa stupéfiante composition de domestique analphabète dans La Cérémonie de Chabrol (avec qui elle tournera aussi Au coeur du mensonge) est un nouveau témoignage de reconnaissance de la profession, mais Sandrine Bonnaire est toujours perçue par le grand public comme une égérie du cinéma d'auteur. Elle s'oriente donc à la fin des années 90 vers un cinéma plus accessible, avec la fresque Est-Ouest (1999), le mélo C'est la vie et Mademoiselle, la pétillante comédie de Philippe Lioret (qu'elle retrouvera sur L'Equipier) qui permet aux spectateurs de découvrir son lumineux sourire. A la même période, son personnage de chirurgien dans la série à succès Une femme en blanc conforte sa popularité.

Star en tandem avec Luchini (Confidences trop intimes, 2004), Lindon (Je crois que je l'aime, 2006) ou Catherine Frot (L'Empreinte de l'ange, 2008), elle continue pourtant de tourner dans des oeuvres moins évidentes (Un coeur simple d'après Flaubert). En 2007, la comédienne crée la surprise en passant derrière la caméra avec Elle s'appelle Sabine, un documentaire consacré à sa soeur autiste, chaleureusement accueilli lors de sa présentation à Cannes dans le cadre de la Quinzaine des Réalisateurs. Loin d'avoir abandonné sa carrière d'actrice, elle incarne en 2009 une joueuse d'échecs passionnée, dans Joueuse de Caroline Bottaro aux côtés de l'acteur américain Kevin Kline.

Se faisant plus rare sur les écrans, Sandrine Bonnaire est séduite par Johnny Hallyday dans la comédie dramatique Salaud, on t'aime de Claude Lelouch qui sort en salles en 2014. L'année suivante, on peut la voir au haut de l'affiche La Dernière leçon, qui traite de la difficile question de l'euthanasie.