Née en Normandie et découverte à 15 ans sur une plage corse, Laetitia Casta débute une carrière de mannequin qui la rend d'emblée très populaire auprès du grand public. En 1998, elle fait ses premiers pas au cinéma avec le rôle de Falbala, dont est amoureux Obélix/Gérard Depardieu, dans Astérix et Obélix contre César.

Après le succès de la série télévisée La Bicyclette bleue, elle joue Les Ames fortes sous la direction de Raoul Ruiz, puis incarne Marion, une prostituée du Palais Oriental dans Rue des plaisirs de Patrice Leconte, en 2002. A l'affiche du drame Gitano (2002), Laetitia Casta donne également la réplique à Benoît Magimel dans le remarqué Errance (2003) de Damien Odoul.

Absente des écrans pendant trois ans, Laetitia Casta s'invite en 2006, aux côtés de Mathieu Amalric et Pierre Arditi, dans Le Grand appartement de Pascal Thomas. Après s'être illustrée au générique de La Jeune fille et les loups, elle connaît une année 2009 faste : elle joue dans Visage de Tsai Ming-liang, puis incarne l'icône Brigitte Bardot dans Gainsbourg - (vie héroïque), biopic sur le célèbre chanteur. Ce rôle lui permet de décrocher une nomination pour la Meilleure Actrice dans un Second Rôle aux Césars.

Toujours aussi présente sur les écrans en 2011, l'actrice prête sa voix au perroquet Perla dans le film d'animation Rio, apparaît dans un clip de la chanteuse Rihanna, puis tient le rôle-titre de Derrière les murs, le premier film français en 3D relief hors film d'animation. Elle y joue une romancière dans les années 1920 confrontée à d'étranges visions.

Puis, on la voit dans une nouvelle adaptation de La Guerre des boutons, le drame érotique Une histoire d'amour, la comédie Des lendemains qui chantent ou encore la romance de son compagnon Louis Garrel L'Homme Fidèle. Choisissant ses projets avec soin, elle est la maîtresse dans le psychanalytique Lui de Guillaume Canet, une policière dans Selon La Police, la mère de Vanessa Springora dans Le Consentement et une femme qui tombe amoureuse d'un braqueur dans le carcéral Le Bonheur est pour demain.

En 2026, Laetitia Casta incarne la compagne de Gilles Lellouche dans la comédie policière Le Crime du 3e étage de Rémi Bezançon.