Malik Zidi se lance dans des études scientifiques qu'il abandonne rapidement pour se consacrer à la comédie. Elève au cours de Véronique Nordey, il suit des stages de cirque et de théâtre de rue. Après une première apparition au cinéma en 1997 dans le moyen métrage Les Corps ouverts de Sébastien Lifshitz et un petit rôle dans Place Vendôme, il est repéré par François Ozon, qui lui confie le personnage de Franz, l'amant vampirisé par Bernard Giraudeau dans Gouttes d'eau sur pierres brûlantes. Cette adaptation d'une pièce de Fassbinder, qui révèle aussi Ludivine Sagnier, vaut au comédien la première de ses trois nominations au César du meilleur espoir masculin, en 2001.

Cheveux roux, teint pâle et regard énigmatique, le jeune acteur au charme atypique forme avec Isild Le Besco le couple central d' Un moment de bonheur, premier film d'Antoine Santana en 2002. Egalement sollicité par des cinéastes chevronnés, il campe un apprenti tailleur dans la France de 1946 pour Deville (Un monde presque paisible) et le fils homo de Catherine Deneuve pour Techiné (Les Temps qui changent, 2004). Souvent à l'affiche de films d'époque qui revisitent le patrimoine, sur grand écran (Le Grand Meaulnes, Jacquou Le Croquant en 2007) ou à la télévision, il reste fidèle au cinéma d'auteur, à l'image des Amitiés maléfiques d'Emmanuel Bourdieu, portrait de groupe subtil et cruel, remarqué à Cannes en 2006. Prestation qui lui vaudra, en 2007, le césar du meilleur espoir (après trois nominations, en 2001, 2003 et 2005).

En 2009, l'acteur s'illustre dans la comédie romantique de Sophie Fillières, Un chat un chat, dans lequel il donne la réplique à Chiara Mastroianni. Dans un tout autre registre Malik Zidi, dans le film historique Clara, enfile le costume de Johannes Brahms, virtuose allemand du XIXème siècle. Il découvre l'année suivante l'univers des séries grâce à un rôle (secondaire) de Vénus et Apollon, et partage avec Florence Loiret Caille l'une de ses rares têtes d'affiche dans le polar La Dame de trèfle. Adoubé par le cinéma indépendant, il participe au projet d'ampleur de Raoul Ruiz, Les Mystères de Lisbonne, où il retrouve quelques figures de la génération montante du cinéma français (Clotilde Hesme, Léa Seydoux, Melvil Poupaud).

Pris dans un triangle amoureux en compagnie de Lou Doillon et Samuel Benchetrit dans le film de Jacques Doillon Un enfant de toi (2012), Malik Zidi goûte ensuite aux joies du doublage pour les besoins de Loulou, l'incroyable secret (2013). Sa notoriété augmentant au gré de ses prestations, il est en 2015 à l'affiche de deux thrillers : La Volante où il subit la vengeance de Nathalie Baye et Made in France de Nicolas Boukhrief, dans lequel il campe un journaliste se rapprochant de quatre jeunes qui ont reçu pour mission de créer une cellule djihadiste.

Second rôle dans les biopics Marie Curie et Gauguin - Voyage de Tahiti, Malik Zidi est aussi l'un des personnages principaux de la série Nox, dans laquelle il s'enfonce, en compagnie de Nathalie Baye, dans les tréfonds de Paris pour retrouver la fille de cette dernière. En 2019, le comédien est à l'affiche de deux comédies : Tout ce qu'il me reste de la révolution de Judith Davis et Play aux côtés de Max Boublil et Alice Isaaz.