Élue la plus belle Italienne de Tunis, Claudia Cardinale gagne à dix-sept ans un voyage à Venise pendant le festival du film. Là, elle reçoit des propositions de nombreux producteurs, mais refuse de faire du cinéma car elle veut être institutrice. Elle finit tout de même par céder et obtient son premier rôle en 1956 dans un court métrage de Rene Vautier, Anneaux d'or. C'est en 1958 qu'elle apparaît sur grand écran dans Le Pigeon. Elle tourne ensuite pour Mauro Bolognini dans Le Bel Antonio et pour Luchino Visconti pour Rocco et ses frères, avec lequel elle collaborera à nouveau pour Le Guépard et Violence et Passion.

En 1961, elle se fait véritablement remarquer par le public français avec Cartouche aux côtés de Jean-Paul Belmondo (qu'elle retrouve à nouveau dans La Scoumoune en 1972). La même année, elle tourne avec Henri Verneuil dans Les Lions sont lâchés (avant de le retrouver en 1991 pour Mayrig et 588, rue Paradis). Dès lors, le statut de l'artiste ne fait que s'accroître au fil des années.

Le succès international de La Panthère rose en 1963 la met sur le devant de la scène. Elle collabore ensuite avec les plus grands : Federico Fellini (Huit et demi en 1963), Henry Hathaway (Le Plus Grand Cirque du monde en 1964), ou encore Richard Brooks (Les Professionnels en 1966) et Sergio Leone (Il était une fois dans l'Ouest, deux ans plus tard). En 1971, elle tient la vedette des Pétroleuses aux côtés de Brigitte Bardot. A la fin des années soixante-dix, Claudia Cardinale alterne les tournages en Italie (dont de nombreux sous la direction de son mari, le producteur Pasquale Squitieri) et les grosses productions internationales.

Les années 80 confirment son statut de star mondiale. Dans La Peau (1981), elle retrouve une vieille connaissance rencontrée dans Huit et demi : Marcello Mastroianni. L'année suivante, elle joue dans le Fitzcarraldo de Werner Herzog ainsi que dans Le Ruffian (1982), film d'aventure avec Lino Ventura. Le prestige de l'actrice continue de se confirmer avec un hommage de la Cinémathèque française et la remise officielle de la médaille de commandeur des Arts et des Lettres en 1992, ainsi qu'un Lion d'or pour l'ensemble de sa carrière à Venise l'année suivante.

Vers la fin des années 90, Claudia Cardinale tourne moins mais n'abandonne pas pour autant le cinéma. Elle accepte ainsi de jouer dans And now, Ladies and Gentlemen de Claude Lelouch. En 2002, elle reçoit un second hommage pour l'ensemble de sa carrière au Festival de Berlin. Depuis, ses apparitions à l'écran se font plus rares. Après la comédie Cherche fiancé tous frais payés d'Aline Issermann aux côtés d'Alexandra Lamy et de Bruno Salomone en 2007, on la retrouve en 2010 dans Le Fil, un drame de Mehdi Ben Attia qui lui permet de revenir dans le pays de son enfance : la Tunisie. Elle y incarne une catholique bourgeoise mariée à un musulman dans les années 1960.

Après ces quelques rôles, Claudia Cardinale retrouve un nouveau rythme de tournage : elle interprète la mère de Jean Dujardin dans le drame Un balcon sur la mer (2010) réalisé par Nicole Garcia. Toujours à la recherche de nouvelles collaborations malgré sa longue carrière, elle rencontre deux autres légendes du cinéma en donnant la réplique à Michael Lonsdale et à Jeanne Moreau dans le film du centenaire Manoel de Oliveira, Gebo et l'ombre (2012). De film en film, l'actrice aime voyager à travers les époques. Dans L'Artiste et son modèle, c'est celle de la France occupée des années 40 qu'elle retrouve, notamment aux côtés de Jean Rochefort.